Niemal każdy anestezjolog w swojej codziennej praktyce stosuje gazy anestetyczne. Ich unikalne właściwości farmakologiczne umożliwiają uzyskanie znieczulenia ogólnego, utraty przytomności i wyłączenia reakcji ruchowych na bodźce. W niniejszym materiale omówimy mechanizmy działania, farmakokinetykę, czynniki wpływające na dystrybucję gazów anestetycznych, ich efekty kliniczne oraz specyfikę poszczególnych środków, takich jak sewofluran, desfluran, izofluran czy podtlenek azotu (N₂O). Jak do tej pory nie opracowano idealnego anestetyku wziewnego.
Cechy idealnego anestetyku wziewnego to zestaw właściwości, które zapewniają skuteczność, bezpieczeństwo i łatwość stosowania. Można je również podzielić na farmakokinetyczne, bezpieczeństwa, właściwości fizykochemiczne, tolerancja pacjenta, ekologiczne, ekonomiczne:
1. Farmakologiczne:
- niska współczynnik rozpuszczalności krew-gaz: umożliwia szybkie wprowadzenie do znieczulenia i szybkie wybudzenie,
- niskie minimalne stężenie pęcherzykowe – MAC: wysoka siła działania, pozwalająca na stosowanie małych stężeń,
- brak metabolizmu w organizmie: większość podawanego anestetyku jest wydalana w niezmienionej formie, co zmniejsza ryzyko toksyczności.
2. Bezpieczeństwo:
- minimalny wpływ na układ krążenia: brak lub niewielkie zmniejszenie rzutu serca i oporu obwodowego,
- niskie ryzyko neurotoksyczności: szczególnie istotne w przypadku dzieci i pacjentów w podeszłym wieku.
3. Właściwości fizykochemiczne:
- stabilność chemiczna: odporność na rozkład podczas przechowywania oraz brak reakcji z elementami układu anestetycznego (np. pochłaniaczami CO₂),
- wysoka temperatura zapłonu: bezpieczeństwo stosowania w obecności urządzeń generujących iskry (np. koagulacja).
4. Tolerancja pacjenta:
- brak działania drażniącego na drogi oddechowe: zmniejszenie ryzyka skurczu oskrzeli,
- minimalna lub brak depresji oddechowej: utrzymanie własnej aktywności oddechowej.
5. Ekologiczne:
- niskie oddziaływanie na środowisko: ograniczenie emisji anestetyków wpływających na efekt cieplarniany i niszczenie warstwy ozonowej.
6. Ekonomiczne:
- przystępna cena: koszt leku powinien być możliwy do zaakceptowania w różnych systemach opieki zdrowotnej,
- efektywność pod względem zużycia: niewielkie stężenie wystarczające do wywołania znieczulenia.
Przykłady anestetyków wziewnych stosowanych w praktyce klinicznej, które spełniają wiele z tych cech, to sewofluran i desfluran. Jednak żaden anestetyk wziewny nie jest idealny w każdym aspekcie, dlatego wybór zależy od specyficznych potrzeb klinicznych pacjenta.
Mechanizm działania
Mechanizm działania gazów anestetycznych pozostaje przedmiotem badań, ponieważ ich pełny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie został jeszcze jednoznacznie wyjaśniony. Wiadomo jednak, że ich działanie wynika z interakcji z receptorami i kanałami jonowymi w OUN, co prowadzi do globalnego zahamowania aktywności neuronalnej. Poniżej przedstawiono najważniejsze mechanizmy działania jakie do tej pory poznano:
1. Modulacja receptorów hamujących
Gazy anestetyczne wzmacniają działanie receptorów hamujących, co prowadzi do zmniejszenia przewodnictwa neuronalnego i zahamowania aktywności OUN. Kluczowe receptory zaangażowane w ten proces to:
- Receptory GABAA
GABAA (kwas γ-aminomasłowy typu A) to główny receptor hamujący OUN. Gazy anestetyczne, takie jak sewofluran, desfluran i izofluran, działają jako agoniści allosteryczni receptorów GABAA. To oznacza, że nasilają wiązanie GABA z receptorem, co zwiększa przepuszczalność kanałów jonowych dla jonów chlorkowych (Cl⁻). Napływ jonów Cl⁻ do wnętrza neuronów hiperpolaryzuje ich błony, co utrudnia powstawanie potencjałów czynnościowych.
- Receptory glicynowe
Glicyna, podobnie jak GABA, działa jako neuroprzekaźnik hamujący, szczególnie w rdzeniu kręgowym i pniu mózgu. Gazy anestetyczne wzmacniają aktywność receptorów glicynowych, co skutkuje zahamowaniem przewodnictwa rdzeniowego. Ten mechanizm jest szczególnie istotny dla znoszenia odruchów rdzeniowych podczas odpowiednio głębokiego znieczulenia.
2. Inhibicja receptorów pobudzających
Anestetyki wzmacniają działanie receptorów hamujących, ale także ograniczają aktywność receptorów pobudzających, co dodatkowo redukuje aktywność neuronalną. Najważniejszy mechanizm w tej grupie to:
- Receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginianowe)
Receptory NMDA są kluczowe dla pobudzającego działania glutaminianu – jednego z głównych neuroprzekaźników ekscytacyjnych w mózgu. Podtlenek azotu (N₂O) oraz ksenon działają jako antagoniści receptorów NMDA, blokując przepływ jonów sodowych (Na⁺) i wapniowych (Ca²⁺) do wnętrza neuronów. W rezultacie następuje osłabienie pobudzenia synaptycznego i zmniejszenie przewodnictwa nerwowego. Efektem jest analgezja oraz częściowa amnezja i dlatego N2O wykorzystuje się w połączeniu z innymi anestetykami.
3. Wpływ na kanały jonowe
Gazy anestetyczne oddziałują również na kanały jonowe w neuronach, co zmienia ich zdolność do generowania potencjałów czynnościowych:
- Kanały potasowe (TREK-1 i TASK-3)
Anestetyki, takie jak izofluran i sewofluran, aktywują pewne typy kanałów potasowych, np. kanały dwuporowe (TREK-1 i TASK-3). Ich aktywacja prowadzi do hiperpolaryzacji błony neuronów, co zmniejsza ich pobudliwość i utrudnia przewodzenie sygnałów.
- Kanały sodowe (Nav)
Niektóre gazy anestetyczne mogą hamować aktywność napięciozależnych kanałów sodowych, co ogranicza propagację potencjałów czynnościowych w neuronach. Jest to szczególnie istotne dla tłumienia odpowiedzi bólowych.
4. Działanie na poziomie synaps
Gazy anestetyczne wpływają również na komunikację między neuronami na poziomie synaptycznym, modulując zarówno presynaptyczne uwalnianie neuroprzekaźników, jak i postsynaptyczną odpowiedź na te substancje. Obejmuje to:
- zmniejszenie uwalniania glutaminianu,
- wzmocnienie postsynaptycznego działania GABA i glicyny.
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka gazów anestetycznych jest unikalna w porównaniu do leków podawanych drogą doustną czy dożylną, ponieważ ich podanie i eliminacja odbywają się w głównej mierze przez układ oddechowy. Proces ten jest zdeterminowany szeregiem parametrów farmakokinetycznych, które wpływają na szybkość indukcji znieczulenia, zmiany jego głębokości oraz wybudzania pacjenta. Gazów anestetyczne stosowane w codziennej praktyce są wydychane w stanie niezmienionym, co odróżnia je od leków metabolizowanych w wątrobie i wydalanych przez nerki. Wyjątek stanowi halotan, który podlega częściowym przemianom w wątrobie, ale na szczęście nie jest już powszechnie stosowany.
Farmakokinetyka gazów anestetycznych zależy również od ich współczynników rozdziału pomiędzy różnymi tkankami a krwią. Współczynnik mózg/krew określa szybkość, z jaką anestetyk osiąga stężenie w mózgu, co determinuje początek działania anestetycznego. Niższy współczynnik oznacza szybsze nasycanie mózgu, jak w przypadku desfluranu, co prowadzi do szybkiej indukcji i wybudzania.
Współczynnik krew/gaz jest jednym z najważniejszych parametrów farmakokinetycznych gazów anestetycznych. Określa on, jak łatwo gaz rozpuszcza się w krwi w stosunku do fazy gazowej w pęcherzykach płucnych. Ten parametr decyduje o szybkości osiągnięcia równowagi między stężeniem gazu w pęcherzykach płucnych a krwią, co ma bezpośredni wpływ na szybkość indukcji i wybudzania pacjenta.
- Niski współczynnik krew/gaz oznacza mniejszą rozpuszczalność gazu w krwi. W praktyce klinicznej oznacza to szybsze nasycanie krwi anestetykiem i szybsze osiąganie stężenia terapeutycznego w mózgu. Gazy o niskim współczynniku krew/gaz, takie jak desfluran (0,42) charakteryzują się błyskawiczną indukcją i szybkim wybudzeniem. Dzięki temu są szczególnie przydatne w procedurach wymagających szybkich zmian w głębokości znieczulenia.
- Wysoki współczynnik krew/gaz oznacza większą rozpuszczalność gazu w krwi, co spowalnia proces nasycania, ponieważ większa ilość gazu musi zostać rozpuszczona, zanim osiągnie stężenie hipnotyczne. Anestetyki o wysokim współczynniku, takie jak izofluran (1,46), mają wolniejszy początek działania i dłuższy czas wybudzania, szczególnie po dłuższym podaniu.
Współczynniki mięśnie/krew i tłuszcz/krew wpływają na redystrybucję gazów do innych obszarów ciała. Wysoka rozpuszczalność gazu w mięśniach może prowadzić do ich powolnego nasycania, co zmniejsza dostępność anestetyku dla mózgu w późniejszych fazach podawania. Jeszcze większe znaczenie ma współczynnik tłuszcz/krew, szczególnie w przypadku anestetyków o wysokiej rozpuszczalności w tłuszczach, takich jak sewofluran czy izofluran. Podczas długotrwałego znieczulenia dochodzi do kumulacji tych gazów w tkance tłuszczowej, co może prowadzić do opóźnionego wybudzania, zwłaszcza u pacjentów z otyłością. Nasycenie tkanki tłuszczowej następuje po co najmniej 90 minutach, stąd zwykle nie dochodzi do osiągnięcia stanu równowagi z tkanką tłuszczową.
Współczynniki rozdziału anestetyków wziewnych w temperaturze 37oC | ||||
krew / gaz | mózg / krew | mięśnie / krew | tłuszcz / krew | |
N2O | 0,47 | 1,1 | 1,2 | 2,3 |
desfluran | 0,42 | 1,3 | 2,0 | 27 |
sewofluran | 0,69 | 1,7 | 3,13 | 47,5 |
izofluran | 1,46 | 1,6 | 2,9 | 45 |
Czynniki wpływające na dystrybucję gazów anestetycznych
Czynniki techniczne i fizjologiczne mają istotny wpływ na farmakokinetykę gazów anestetycznych, determinując szybkość indukcji znieczulenia, zmianę jego głębokości oraz wybudzanie. W kontekście czynników technicznych, kluczowe znaczenie ma przepływ świeżych gazów. Wyższy przepływ umożliwia szybsze osiągnięcie pożądanego stężenia anestetyku w układzie oddechowym pacjenta, co przyspiesza zarówno indukcję znieczulenia, jak i proces wybudzania (kiedy stężenie na parowniku wynosi 0). Dodatkowo, istotny jest tzw. efekt drugiego gazu, który występuje podczas stosowania podtlenku azotu (N₂O). Podtlenek azotu, dzięki swojej niskiej rozpuszczalności w krwi, przyspiesza działanie bardziej rozpuszczalnych gazów anestetycznych, takich jak izofluran, poprzez koncentrację ich stężenia w pęcherzykach płucnych.
Czynniki fizjologiczne również odgrywają znaczącą rolę. Wyższa wentylacja minutowa, wynikająca ze zwiększonej objętości oddechowej lub częstości oddechów, przyspiesza wymianę gazów w płucach, co prowadzi do szybszego osiągnięcia stężenia terapeutycznego gazu anestetycznego lub spłycenia znieczulenia. Jeśli chcemy wprowadzić do znieczulenia pacjenta z użyciem dobrze rozpuszczalnych gazów możemy to przyspieszyć poprzez hiperwentylację. Z kolei obniżony rzut serca wpływa na zmniejszenie przepływu krwi przez płuca, co sprzyja szybszemu nasyceniu krwi gazem anestetycznym, przyspieszając indukcję znieczulenia np. we wstrząsie (zwykle wentylacja minutowa jest zwiększona, a do tego dochodzi zmniejszony przepływ krwi przez płuca). Dodatkowo, stan pacjenta, w tym obecność chorób płuc, wiek oraz współistniejące schorzenia, może modyfikować farmakokinetykę gazów, wpływając na ich dystrybucję i eliminację.
Metabolizm anestetyków wziewnych
Większość gazów anestetycznych jest metabolizowana w minimalnym stopniu. Desflura i izofluran tylko w znikomym procencie są metabolizowane i wydalane w stanie niezmienionym przez płuca. Sewofluran ulega metabolizmowi wątrobowemu w 5% dawki przy czym klinicznie nie ma większego znaczenia. Wyjątek stanowi halotan, który ulega metabolizmowi w około 20–50%, co wiąże się z ryzykiem uszkodzenia wątroby, takiego jak halotanowe zapalenie wątroby. Podtlenek azotu (N₂O) nie jest metabolizowany w organizmie człowieka, co eliminuje ryzyko toksyczności związanej z jego biotransformacją. Ograniczona biotransformacja większości anestetyków minimalizuje obciążenie dla wątroby i pozwala na ich bezpieczne stosowanie u pacjentów z zaburzeniami jej funkcji.
Siła działania anestetyków wziewnych
Gazy anestetyczne poprzez mechanizmy opisane powyżej powodują znieczulenie ogólne. Ich siła jest określana przez minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC):
- MAC50 – to takie stężenie anestetyku wziewnego w pęcherzykach płucnych, przy którym 50% pacjentów nie reaguje odruchami obronnymi na nacięcie skóry,
- MACawake – stężenie anestetyku wziewnego w pęcherzykach płucnych, przy którym 50% pacjentów otwiera oczy na żądanie.
- MACBAR – stężenie anestetyku wziewnego w pęcherzykach płucnych, przy którym u 50% nie występuje reakcja adrenergiczna na nacięcie skóry.
MAC, MAC z 70% N2O, MACBAR i MACawake wybranych anestetyków | ||||
anestetyk | MAC [%] 100% O2 | MAC [%] 70% N2O | MACBAR [%] | MACawake [%] |
N2O | 104 | - | - | - |
desfluran | 6,6 | 2,8 | 9,9 | 2,6 |
sewofluran | 1,8 | 0,8 | 2,7 | 0,36 |
izofluran | 1,2 | 0,56 | 1,8 | 0,36 |
MAC jest wartością zmienną, na którą wpływa wiele czynników.
Czynniki wpływające na MAC | |
Czynniki zwiększające MAC | Czynniki zmniejszające MAC |
|
|
Na uwagę zasługuje również znieczulenie pacjentów pod wpływem alkoholu, który obniża MAC, z kolei zespół zależności alkoholowej zwiększa zapotrzebowanie na anestetyki wziewne.
Czynniki bez istotnego wpływu na MAC:
- płeć,
- czas trwania znieczulenia,
- nadciśnienie tętnicze,
- stan gospodarki kwasowo-zasadowej.
Specyfika poszczególnych gazów anestetycznych
Każdy z gazów anestetycznych wyróżnia się unikalnymi właściwościami farmakologicznymi, które determinują ich zastosowanie w określonych procedurach medycznych. Poniżej przedstawiono charakterystykę najczęściej stosowanych anestetyków wziewnych: sewofluranu, desfluranu, izofluranu oraz podtlenku azotu.
Sewofluran jest jednym z najpopularniejszych środków stosowanych w znieczuleniach wziewnych, szczególnie u dzieci i w procedurach wymagających maskowej indukcji. Jego największymi zaletami są szybka indukcja i wybudzanie, co wynika z niskiego współczynnika krew/gaz, oraz brak drażniącego działania na drogi oddechowe. Sewofluran ma słodki, niedrażniący zapach, co sprawia, że jest doskonale tolerowany podczas indukcji, szczególnie u najmłodszych pacjentów. Dodatkowo, gaz ten wykazuje stabilność hemodynamiczną – w standardowych dawkach nie powoduje istotnych spadków ciśnienia tętniczego ani depresji mięśnia sercowego, co czyni go bezpiecznym nawet dla pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. Niestety, sewofluran jest stosunkowo drogi, co ogranicza jego zastosowanie w krajach o niższym budżecie medycznym. Dodatkowo, w specyficznych warunkach, np. przy użyciu wysuszonych pochłaniaczy CO₂, może tworzyć toksyczne związki, takie jak związek A, który wykazuje nefrotoksyczność w badaniach na zwierzętach. Ryzyko to jest jednak minimalne przy przestrzeganiu zasad dotyczących przepływu gazów.
Desfluran to gaz wyróżniający się najszybszym czasem indukcji i wybudzania spośród dostępnych środków wziewnych. Jego bardzo niski współczynnik krew/gaz sprawia, że szybko osiąga równowagę między pęcherzykami płucnymi a krwią, co pozwala na błyskawiczne rozpoczęcie i zakończenie działania anestetycznego. Jest to szczególnie przydatne w krótkich procedurach chirurgicznych oraz u pacjentów otyłych, ponieważ desfluran praktycznie nie kumuluje się w tkance tłuszczowej. Niestety, jego stosowanie wiąże się z pewnymi ograniczeniami. Ma silnie drażniący zapach, co czyni go niewskazanym do maskowej indukcji znieczulenia. Podanie desfluranu w wysokich stężeniach może powodować kaszel, laryngospazm czy zwiększoną produkcję śliny. Dodatkowo, nagłe zwiększenie jego stężenia może wywołać reakcję sympatykomimetyczną, objawiającą się tachykardią i nadciśnieniem tętniczym, co sprawia, że jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Mimo tych ograniczeń, desfluran jest bardzo ceniony w procedurach wymagających dynamicznej kontroli głębokości znieczulenia.
Izofluran to bardziej klasyczny anestetyk wziewny, który wciąż znajduje szerokie zastosowanie, głównie ze względu na niski koszt i wysoką siłę działania. Jego wysoki współczynnik olej/gaz świadczy o dużej mocy znieczulającej, dzięki czemu może być stosowany w niskich stężeniach. Niestety, izofluran ma kilka istotnych ograniczeń. Wysoki współczynnik krew/gaz sprawia, że jego indukcja jest wolniejsza w porównaniu z desfluranem czy sewofluranem, co ogranicza jego przydatność w procedurach wymagających szybkiego działania. Dodatkowo, izofluran jest silnie rozpuszczalny w tłuszczach, co prowadzi do jego kumulacji w organizmie podczas długich zabiegów, wydłużając czas wybudzania. Mimo tych wad izofluran jest nadal chętnie wybierany w długotrwałych operacjach, gdzie jego niski koszt rekompensuje wolniejsze działanie.
Podtlenek azotu (N₂O) to unikalny gaz anestetyczny o słodkim zapachu, który wyróżnia się działaniem analgetycznym, co odróżnia go od lotnych anestetyków. Dzięki niskiemu współczynnikowi krew/gaz podtlenek azotu bardzo szybko osiąga równowagę w organizmie, co pozwala na błyskawiczne rozpoczęcie działania. Często jest stosowany jako adiuwant w połączeniu z innymi anestetykami, ponieważ wzmacnia ich działanie dzięki efektowi drugiego gazu. Niestety, podtlenek azotu ma niską siłę działania (MAC wynosi około 104%), co wyklucza jego stosowanie jako jedynego środka anestetycznego. Dodatkowo, jego stosowanie wiąże się z ryzykiem hipoksji dyfuzyjnej, ponieważ po zaprzestaniu podawania gwałtownie dyfunduje do pęcherzyków płucnych, wypierając tlen. Aby uniknąć tego efektu, zaleca się podawanie czystego tlenu po zakończeniu stosowania N₂O. Pomimo tych ograniczeń, podtlenek azotu pozostaje popularny w krótkich procedurach, takich jak zabiegi stomatologiczne, oraz w analgezji porodowej.
Działanie gazów anestetycznych na układ krążenia
Lotne anestetyki wziewne wywierają różnorodne efekty na układ krążenia, przede wszystkim powodując depresję mięśnia sercowego, redukcję ciśnienia tętniczego i zmniejszenie rzutu serca, co zależy od dawki i właściwości konkretnego środka. Sewofluran, izofluran i desfluran działają głównie poprzez rozszerzenie naczyń obwodowych, obniżając systemowy opór naczyniowy, przy ograniczonym wpływie na kurczliwość serca. W wyższych stężeniach mogą jednak wywoływać tachykardię, szczególnie desfluran, który w dużych dawkach lub przy szybkim zwiększeniu stężenia powoduje reakcje sympatykomimetyczne, takie jak nadciśnienie. Halotan, w przeciwieństwie do innych środków, nie zmienia oporu naczyniowego, ale silnie osłabia kurczliwość serca, powodując bradykardię, a u pacjentów pediatrycznych lub z zespołem Downa ryzyko to jest szczególnie wysokie. Przy stężeniach znacznie powyżej 1,0 MAC wszystkie te środki mogą prowadzić do depresji układu krążenia wskutek wazodylatacji, bradykardii i depresji mięśnia sercowego. Podtlenek azotu ma niewielki wpływ na układ krążenia, ale może wywoływać łagodną depresję mięśnia sercowego i wzrost oporu płucnego.